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◎本報(bào)記者 張佳欣

當(dāng)科學(xué)家第一次在顯微鏡下觀察大腦組織時(shí)，他們看到的是難以捉摸、雜亂無(wú)章的混沌狀態(tài)。

19世紀(jì)，現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)之父圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾將這種體驗(yàn)比作“走進(jìn)了擁有千億棵樹(shù)的森林”。多年來(lái)，他試圖寫(xiě)一本帶插圖的“森林實(shí)地指南”。

如今，科學(xué)家已經(jīng)有了該“指南”的初稿。10月12日，刊發(fā)在新一期美國(guó)《科學(xué)》《科學(xué)進(jìn)展》和《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的21篇論文公布并闡釋了迄今為止最全面的人類腦細(xì)胞圖譜。

整個(gè)研究工作是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院“推進(jìn)創(chuàng)新神經(jīng)技術(shù)腦研究計(jì)劃”（以下簡(jiǎn)稱“腦計(jì)劃”）中的“大腦細(xì)胞普查網(wǎng)絡(luò)項(xiàng)目”（BICCN）的一部分。此次發(fā)表的論文是數(shù)百名科學(xué)家利用最先進(jìn)的分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行的一系列合作研究的成果，從單細(xì)胞層面以前所未有的顆粒度解析了人腦的組織結(jié)構(gòu)。這些研究對(duì)3000多種人類腦細(xì)胞類型進(jìn)行了特征分析，闡明了某些人類腦細(xì)胞與其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物腦細(xì)胞的區(qū)別，將有助于研究大腦認(rèn)知、疾病和人類之本源等問(wèn)題。

從小鼠到人腦的單細(xì)胞測(cè)序

腦細(xì)胞或神經(jīng)元有許多不同類型。

目前在荷蘭烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心任職的神經(jīng)科學(xué)家金伯莉·西萊蒂及其團(tuán)隊(duì)對(duì)覆蓋人類大腦106個(gè)位置的300多萬(wàn)個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了核糖核酸（RNA）測(cè)序，分析記錄了包含3000多個(gè)亞型的461個(gè)腦細(xì)胞大類，為繪制整個(gè)圖譜奠定了基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元和其他細(xì)胞類型的組合在每個(gè)區(qū)域也不同，而一些細(xì)胞只在特定的位置被發(fā)現(xiàn)。研究還表明，腦干含有特別多的神經(jīng)元類型，比想象中復(fù)雜得多。

美國(guó)索爾克生物研究所的分子生物學(xué)家約瑟夫·?？藸柤捌鋱F(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自3個(gè)人腦的超過(guò)50萬(wàn)個(gè)腦細(xì)胞中開(kāi)啟或關(guān)閉基因的化學(xué)標(biāo)記物，并根據(jù)充當(dāng)基因開(kāi)關(guān)的各種分子識(shí)別出近200種腦細(xì)胞類型。精確定位激活或阻斷腦細(xì)胞基因表達(dá)的開(kāi)關(guān)，有助于腦部疾病的診斷和新療法的開(kāi)發(fā)。研究人員表示，這是首次將最初在小鼠身上開(kāi)發(fā)和應(yīng)用識(shí)別腦細(xì)胞亞型的技術(shù)應(yīng)用于人類大腦。

據(jù)美國(guó)《連線》雜志報(bào)道，在“腦計(jì)劃”的早期階段，科學(xué)家開(kāi)發(fā)了創(chuàng)建小鼠大腦細(xì)胞圖譜的方法，但將所用技術(shù)引入對(duì)人類大腦的研究并非易事。中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心青年研究員孫怡迪告訴科技日?qǐng)?bào)記者，此前，識(shí)別腦細(xì)胞亞型的單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)一般用于小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，這是因?yàn)樗鼘?duì)取樣細(xì)胞的活性和質(zhì)量要求極高，而人腦樣本只能來(lái)自已故的捐贈(zèng)者或腦手術(shù)患者，這些樣本的新鮮度和數(shù)量有限。因此對(duì)科學(xué)家而言，使用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析人腦是一個(gè)挑戰(zhàn)。同時(shí)，人腦組織在取樣和處理過(guò)程中可能會(huì)受到更多損傷，或?qū)⒂绊懡Y(jié)果的準(zhǔn)確性。

此外，人類大腦比小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的大腦要復(fù)雜得多，人類大腦的體積約是小鼠大腦的15倍，神經(jīng)元數(shù)量是小鼠的1000倍，要獲得全面的單細(xì)胞數(shù)據(jù)，需要大規(guī)模測(cè)序，難度極大。因此，在索爾克生物研究所的研究中，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)實(shí)現(xiàn)了從小鼠到人類的應(yīng)用，是一個(gè)“巨大的飛躍”。

基因開(kāi)關(guān)影響疾病風(fēng)險(xiǎn)

此次研究中，科學(xué)家團(tuán)隊(duì)分析和描述了來(lái)自每個(gè)細(xì)胞的兩種信息——基因表達(dá)（轉(zhuǎn)錄組）和DNA結(jié)構(gòu)（表觀基因組），能夠?qū)μ幱诓煌l(fā)育階段的細(xì)胞類型進(jìn)行分類。

深圳華大生命科學(xué)研究院腦科學(xué)主任科學(xué)家、研究員劉石平告訴記者，細(xì)胞的功能是由細(xì)胞內(nèi)部不同層面的信息以及它所處的微環(huán)境共同決定的，而細(xì)胞內(nèi)部不同層面的信息包括了DNA序列結(jié)構(gòu)、DNA表觀結(jié)構(gòu)、基因轉(zhuǎn)錄組的表達(dá)、蛋白的表達(dá)等等。因此，上述兩種信息是決定細(xì)胞功能的核心信息之一，對(duì)于繪制腦圖譜至關(guān)重要。

此次，美國(guó)加利福尼亞大學(xué)圣迭戈分校分子生物學(xué)家任兵及其團(tuán)隊(duì)致力于在分子水平上理解細(xì)胞類型的差異，有助于理解大腦的工作原理、開(kāi)發(fā)治療神經(jīng)疾病及精神疾病的新方法。

他們對(duì)來(lái)自3位捐贈(zèng)者的100多萬(wàn)個(gè)腦細(xì)胞如何獲取和使用遺傳信息進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了某些腦細(xì)胞類型與包括雙相情感障礙、抑郁癥和精神分裂癥等在內(nèi)的神經(jīng)疾病、精神疾病之間的聯(lián)系。他們還在42個(gè)不同的大腦區(qū)域識(shí)別出了100多種不同的細(xì)胞類型，遠(yuǎn)超團(tuán)隊(duì)預(yù)期。

該團(tuán)隊(duì)使用細(xì)胞類型數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)基因開(kāi)關(guān)如何影響基因調(diào)控，以及是否增加了患神經(jīng)疾病、精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在清除死亡或受損細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞中，一些基因開(kāi)關(guān)的存在與患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)提示我們特定的基因或有缺陷的基因開(kāi)關(guān)或許直接導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。

任兵告訴《自然》雜志，目前的研究只是個(gè)開(kāi)始，BICCN團(tuán)隊(duì)的下一步是對(duì)大腦各個(gè)部位的更多細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序。研究人員還將使用更多的組織樣本來(lái)繪制人類大腦如何隨人群和年齡組變化的圖譜。

是什么讓人類與眾不同

科學(xué)界長(zhǎng)期以來(lái)存在的一個(gè)謎團(tuán)是，1億多個(gè)神經(jīng)元如何形成協(xié)同工作的網(wǎng)絡(luò)，影響著每個(gè)人的思想、情感和行為。

美國(guó)艾倫腦科學(xué)研究所的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，研究了單個(gè)腦細(xì)胞中開(kāi)啟的基因，揭示了驚人的細(xì)胞類型多樣性：我們有3000多種不同的腦細(xì)胞。

該團(tuán)隊(duì)研究人員分析了75名個(gè)體大腦皮層細(xì)胞的基因表達(dá)，只發(fā)現(xiàn)了微小的差異，導(dǎo)致這些差異的原因在于年齡、性別、血統(tǒng)以及是否具有遺傳性等。

研究還分析了內(nèi)側(cè)顳回細(xì)胞的基因表達(dá)，該區(qū)域?qū)τ谌祟悺⒑谛尚?、大猩猩、獼猴和狨猴的語(yǔ)言理解至關(guān)重要。研究人員觀察到，所有這些靈長(zhǎng)類動(dòng)物都擁有幾乎相同的細(xì)胞類型，這些細(xì)胞類型在它們進(jìn)化的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)，并隨著進(jìn)化而保留下來(lái)。只有幾百個(gè)基因顯示出僅在人類身上才能看到的表達(dá)模式。這些數(shù)據(jù)表明，狨猴和人類之間的明顯差異源于一些分子和細(xì)胞的變化。

研究人員觀察了人類大腦皮層不同區(qū)域的各種細(xì)胞類型，發(fā)現(xiàn)我們處理所見(jiàn)事物的視覺(jué)皮層比其他區(qū)域更加專業(yè)化和獨(dú)特，也比小鼠視覺(jué)皮層更加專業(yè)化。這一發(fā)現(xiàn)可能表明，人類比其他哺乳動(dòng)物更依賴視覺(jué)。

《科學(xué)》雜志上的系列論文還包括對(duì)出生前和出生后人類大腦發(fā)育關(guān)鍵時(shí)刻的細(xì)胞的研究。了解這些“時(shí)刻”可以幫助科學(xué)家制作更好的模型來(lái)研究人腦，并有助于更好地理解哪些動(dòng)物模型可以幫助我們?cè)鲞M(jìn)對(duì)大腦的了解。

科學(xué)家為何如此關(guān)注大腦皮層？孫怡迪告訴記者，大腦皮層被認(rèn)為與高級(jí)認(rèn)知功能如學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言、決策和情感等密切相關(guān)。研究大腦皮層有助于揭示這些功能的基礎(chǔ)機(jī)制。了解大腦皮層的結(jié)構(gòu)還可以幫助我們更好地理解信息處理的方式。

劉石平在接受采訪時(shí)告訴記者，這項(xiàng)研究也說(shuō)明，進(jìn)行跨物種的腦研究，能夠更容易了解人類自身的特性，有望解開(kāi)為何人類大腦如此特殊，甚至人類高級(jí)認(rèn)知功能演化機(jī)制的謎題。